Theozyme 計算 〜巨大分子系の簡便な計算方法〜

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近年のコンピューターの大幅な進歩により、そこそこ大きな分子の返納も量子化学計算で取り扱えるようになってきました。

また、酵素反応などに代表される巨大分子系の計算に対しては QM/MM や QM/MM MD 計算などが登場してきました。

しかしながら、input ファイルが面倒であったり、計算に時間がかかる、QM/MM の境界面の取り扱いが困難などまだまだ直面する課題は多いです。

酵素反応の場合、基質のみの QM 計算と タンパクも含めた QM/MM 計算のちょうど中間に位置する計算として Theozyme 計算というものが存在します。

今回の記事では、Theozyme 計算についてご紹介したいと思います。

Theozyme とは?

Theozyme とは Theoretical Enzyme の略称です。compuzyme と呼ばれることもあります。

例えば酵素反応での Theozyme 法は、「酵素活性部位内にて基質と相互作用しているアミノ酸残基のみを取り出し、基質の周りに配置して計算する QM 計算」を意味します。

この手法では、

  1. 系全体を QM で計算できる
  2. 反応に関与しない酵素の外側部分を計算する必要がない(計算時間短縮)

などのメリットがあります。

酵素反応の QM/MM 計算の MM 部分はほとんどの場合、反応系に影響を与えていません。

「なんとなく不安だから、酵素全体で計算したい」と思う人が多いと思いますが、反応について考える場合、その反応のエッセンスとなる部分だけ抜き出して考えれば十分です。

フラスコ内で進行する有機化学反応だって、基質の多量体を考慮することは稀ですし、溶媒分子を数百分子配位させることも不要です。

計算化学はあくまでモデルですので、反応にクリティカルに聞くところだけ切り取って計算してしまえば化学的には十分です。実際の系を完全再現しようなどと思うのは、非常に非効率的です。

実際の応用例

実際の研究例を一つ紹介します。

(上図は、以下の論文より引用)

“Theoretical Study of Sesterfisherol Biosynthesis: Computational Prediction of Key Amino Acid Residue in Terpene Synthase”

Sato, H.; Narita, K.; Minami, A.; Yamazaki, M.; Wang, C.; Suemune, H.; Nagano, S.; Tomita, T.; Oikawa, H.; Uchiyama, M. Sci. Rep. 2018, 8, 2473-2481. DOI: 10.1038/s41598-018-20916-x

この論文では、カルボカチオン中間体と酵素活性部位の芳香族残基との間に C–H π 相互作用があると予想のもと、基質近傍にベンゼン環を配置した Theozyme 計算をしております。

このベンゼン環がないと実験的に観測されない縮環反応が進行した副生成物が得られてきてしまうのですが、Theozyme 計算では実験結果と一致する生成物が得られてきます。

今論文の著者らは、さらにホモロジーモデルを作成し、Docking Simulation を行い、確かに基質近傍に芳香族性残基 (F191) があることを確認しています。

Theozyme 計算では 弱い相互作用を見積もる必要があるため、 M06-2X が最適な汎関数として用いられることが多いです。

参考文献

“Theozymes and compuzymes: theoretical models for biological catalysis”
Dean J Tantillo, Jiangang Chen and Kendall N Houk
Current Opinion in Chemical Biology
Volume 2, Issue 6, 1998, Pages 743-750. DOI:10.1016/S1367-5931(98)80112-9

Theozyme の解説ページ

“Catalysis on the Coastline: Theozyme, Molecular Dynamics, and Free Energy Perturbation Analysis of Antibody 21D8 Catalysis of the Decarboxylation of 5-Nitro-3-Carboxybenzisoxazole,”
J. Comp. Chem. 2002, 24, 98-110. DOI: 10.1002/jcc.10151
Ujaque, G.; Tantillo, D. J.; Hu, Y.; Houk, K. N.; Hotta, K.; Hilvert, D.

“Nonclassical Carbocations as C-H Hydrogen Bond Donors”
J. Phys. Chem. A 2006, 110, 4810-481:
Bojin, M. D.; Tantillo, D. J.

“How an Enzyme Might Accelerate an Intramolecular Diels-Alder Reaction – Theozymes for the Formation of Salvileucalin B”
Org. Lett. 2010, 12, 1164-1167:
Tantillo, D. J.

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